地夸磷索四钠合成工艺研究文献综述

 2022-12-17 18:56:53

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、课题背景

干眼病（DED）是一种多因素的慢性眼泪和眼表疾病，症状包括眼部不适，视觉障碍与泪膜不稳定性。导致干眼病的因素有很多，例如：性别、年龄、干燥的环境、睑板腺功能障碍（MGD）、局部或口服药物以及眼外科手术等。干眼病也是每个年龄层次都容易发生的一种常见疾病。

Shimmura等人在日本的基础研究报道称，25%的干眼病患者每天使用非处方滴眼液，而只有11%得患者寻求专业医生的帮助，在美国的调查报告也是类似。因此，虽然干眼病在人们眼部疾病中所占的比例较高，但接受药物治疗的依然少数。

地夸磷索四钠是一种二核苷酸的衍生物，它通过抑制嘌呤受体P2Y2的受体激动活性而产生作用。P2Y2受体激动剂作用在细胞膜上的P2Y2受体，通过G蛋白激活磷脂酶C产生肌醇三磷酸。进而诱导细胞内质网释放钙离子（Ca2 ），提高细胞内Ca2 的浓度，从而诱导各种生理反应。P2Y2受体基因存在于结膜上皮，包括杯状细胞，角膜上皮细胞，睑板腺皮脂腺导管以及分布在眼球表面的上皮细胞。三磷酸腺苷（ATP）与三磷酸尿苷(UTP)是P2Y2受体核苷酸类的激动剂能够刺激水和粘液的分泌。因此地夸磷索四钠在眼球表面也能产生类似的作用。并且地夸磷索四钠在溶液中的稳定性优于三磷酸腺苷（ATP）与三磷酸尿苷(UTP),更有利于其制成滴眼液。

地夸磷索四钠于2001年被Inspire Pharmaceuticals公司发现。 3%地夸磷索滴眼液于2010四月由日本参天制药开发，作为首个P2Y2受体激动剂获准上市，以新作用机制治疗干眼症：通过促进水和黏蛋白分泌改善干眼病症状，使泪膜更接近正常状态，在临床治疗干眼症中广泛使用。最近也被日本韩国批准用于治疗干眼病症以及在中国和新加坡实施的随机对照临床实验中，大量数据显示了3%地夸磷索滴眼液的安全性和有效性。在日本的临床研究中，未发现严重的眼部和全身性不良反映。本品的耐受性好，故可用于长期治疗干眼病症状。

要解决的问题（留）

目前存在的主要问题是合成工艺不够成熟，没有一条稳定，有效的合成工艺，拟通过合成路线的探索以及合成路线的优化以及最后的分离纯化技术的摸索来获得一条稳定成熟的合成工艺路线以制备合格的产品：地夸磷索四钠。

  1. 可行性分析（合成路线）

通过查阅文献获得以下五条路线：

路线1：

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