利伐沙班的人体药动学研究文献综述

 2022-12-19 19:19:12

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、课题背景

中文名称:利伐沙班

CAS:366789-02-8

分子式:C19H18N3O5SCl
分子量:435.88132

利伐沙班(Rivaroxaban ) 是一种新型的口服的直接Xa因子抑制剂。与传统抗凝药相比，利伐沙班的优势非常明显，它是一种疗效确切不需要不断监测安全性良好使用方便的新型抗凝药物。目前利伐沙班用以防治各种急慢性血栓栓塞性疾病，主要包括骨科术后静脉血栓形成的预防、静脉血栓栓塞的治疗，心房颤动患者脑卒中的预防 急性冠状动脉综合征二级预防内科住院患者的预防。Xa因子是凝血酶形成的内外源通路的共同交叉点,通过利伐沙班选择性抑制Xa因子有望阻断凝血酶生成的爆炸样放大效应,可能会更高效、安全地抑制血栓形成。利伐沙班高选择性、直接抑制Xa因子,从而抑制凝血酶和血栓形成。其无需抗纤维蛋白酶辅助,因而对Xa因子的抑制更彻底,不仅可以抑制游离的Xa因子,还可以抑制凝血酶原酶复合物中纤维蛋白结合的Xa因子。其对已经产生的凝血酶没有直接作用,只是通过抑制Uacute;a因子的活性来调节凝血酶生成,因此不会影响凝血酶对止血系统的正常调节功能。利伐沙班较应用维生素K拮抗剂(华法林) ，低分子肝素等更为便捷，无需常规监测凝血功能，与药物食物相互作用较少，无需根据患者年龄性别体质和种族等调整剂量，有更好的安全性 用于预防DVT和主要心血管病事件的效益等于甚至优于其他抗凝药，为患者提供更方便安全而有效的抗凝预防和治疗，具有很好的临床应用前景。理想的抗凝药治疗窗宽、能快速起效和失效、生物利用度高、口服后与食物和药物无互相作用、药效学和药动学可以预测、不需要监测凝血功能和调整药物剂

量。从利伐沙班II和III期临床研究来看,其接近于这种理想的抗凝药物。利伐沙班1次/d,每次10 mg,能有效预防和治疗VTE,其疗效比依诺肝素更突出,而安全性相当,但也存在一些问题需要处理。

  1. 实验目的及意义

目前常用的抗凝药物包括普通肝素(unfractionated heparin,UFH)、低分子肝素(low -molecular-weightheparin, LMWH)、维生素K拮抗剂(vitaminK antagonists,VKAs),最近又有合成戊糖磺达肝素(fondaparinux)。UFH和LMWH抑制抗凝血酶(antithrombin,AT)从而间接抑制Xa因子,UFH还作用于IIa等其他凝血因子。这些药物能有效治疗和降低血栓疾病发生率,但各有自己的不足,从而限制了其在临床上的使用。UFH、LMWH和磺达肝素采用注射给药,因而长期使用很不方便,并且需要根据凝血情况调整剂量,肾功能不良患者尤其如此。磺达肝素为Xa因子间接抑制剂,依赖AT起作用,仅使游离Xa因子失活,使用相对安全,但也存在药物蓄积及不方便使用等问题。目前,VKAs是唯一能口服的抗凝药,然而,其起效缓慢、需与其他药物重叠使用、失效缓慢、治疗窗窄、个体差异大、并易与食物或其他药物发生作用,因而需要长期监测国际标准化比值(INR)以调整用量。另外,VKAs还有极其少见的并发症,例如超敏反应、紫趾和蓝趾综合征等。另外,VKAs可能致畸,肿瘤患者应用VKAs时复发性血栓栓塞和大出血风险较高。因此,VKAs在日常生活及临床研究中应用起来比较麻烦。因而,临床上迫切需要一种可以口服并且能快速起效、有效抗栓、治疗窗宽、无需监测凝血功能并可以避免传统抗凝药并发症的新的抗凝药。目前研究的热点为合成小分子药物,并且高度特异性地作用于凝血级联反应中某一种凝血因子,主要为因子Xa和IIa抑制剂。Xa间接抑制剂需要抗纤维蛋白酶辅助调节这种作用,而Xa直接抑制剂作用于游离和结合的Xa,不依赖AT产生作用。利用LC-MS/MS法进行利伐沙班的人体药动学实验，研究其在人体内的生物等效性，从而判断其药效作用。

  1. 可行性分析

I期临床研究结果表明, 性别和体重对利伐沙班的PK和PD无明显影响, 提示利伐沙班可以采用固定剂量方式给药与食物同时服用, 轻度增加其吸收(增加Cmax和AUC), 从而降低病人之间血药浓度的变异性, 提高血药浓度的可预测性。在单次剂量和多次剂量研究中, 利伐沙班的药效动力学作用与它的药代动力学特性非常相符。利伐沙班高度选择性和可竞争性抑制游离和结合的FXa, 延长PT、APTT。Mustafa Ccedil;elebier 等采用紫外分光光度法建立了测定利伐沙班含量的方法。Mustafa Ccedil;elebier 等采用紫外分光光度法建立了测定利伐沙班含量的方法。Mohamed 等建立了利伐沙班含量及其降解产物测定的 HPLC 法和薄层扫描法。Mustafa 等建立了利伐沙班片中原料药含量测定的方法。在健康志愿者单次(1. 25~80 mg)以及每日两次(5~30 mg /次)剂量的研究中发现,利伐沙班起效快,在服药后2~4 h即达到最大药物浓度(Cmax),半衰期(T1 /2)约5~9 h,生物利用度约80%。在所有的剂量组中,利伐沙班的药物浓度与Xa因子的抑制作用(r=0. 949)以及PT的延长(r=0. 935)都有高度相关性,且不影响出血时间。利伐沙班主要通过肝肠途径(28% )及肾脏途径(66% )很快从人体中排泄出去,其中约36%的药物以原型从尿中排出。

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