选择性JAK1抑制剂的设计与合成文献综述

Janus（两面神）激酶家族（JAKs）是一系列细胞内非受体蛋白激酶，介导多达三十余种细胞因子的信号传导[1]。而在这些信号通路中，JAKs作为关键性的存在，主要影响了人体的免疫以及造血两大系统，由此使得JAKs成为治疗免疫系统以及血液系统疾病的潜在靶点[2]，尤其是针对骨增殖性疾病以及炎症。在JAKs家族中，不同亚型的作用也不尽相同，JAKs家族共有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四种亚型，其中，Jak1、Jak2 和Tyk2 广泛存在于体内各种组织和细胞中,而Jak3 仅见于骨髓和淋巴系统中，各亚型蛋白同源性高达40%-70%，仅有少数氨基酸的差异。

JAKs家族作为细胞内非受体蛋白激酶，其主要作用机制是细胞因子或生长因子首先与细胞膜上受体结合，这些受体形成同源或异源二聚体，使胞质内JAK 发生聚集，紧接着邻近的JAK 相互磷酸化而被激活，且促使受体上酪氨酸位点磷酸化而产生与STAT 结合的区域，然后JAK 接近STAT，并使STAT 上一个羟基酪氨酸磷酸化，从而激活STAT，最后活化的STAT 与受体分离，形成二聚体，转位至胞核，与特定的DNA 片段结合，调控基因转录[3]。

在JAKs家族中，JAK2主要介导造血系统相应功能，故JAK2抑制剂主要用来治疗骨髓增殖性肿瘤（MPN），而JAK1与JAK3则介导与炎症相关的免疫系统相应疾病，并且有研究证明，在自身免疫信号传导途径中，JAK3仅作为辅助作用而JAK1起主导作用[4]。由于很高的蛋白同源性，已上市药物Tofacitinib表现为JAKs家族全族抑制[5]，而在临床研究中的许多药物，如CYT387，也对JAK1/2变现了同一级别的抑制[6]。故我们的研究工作的目的是通过改造已有有缺陷化合物取得针对JAK1选择性良好活性适宜的化合物用以治疗RA。

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis, RA）是一种临床常见的慢性自身免疫性疾病，主要表现为关节肿胀、疼痛、僵硬、畸形和功能严重受损等，人群发病率为0.5%~1.0%[7]。除此之外，RA还会造成例如贫血、肺部炎症、心脏炎症等多种身体其他部分的并发症[8]。由于RA 的发病机制尚未明确，因此其病理过程难以控制，致残率高，严重损害患者身心健康，降低患者生存质量。目前用于治疗RA 的药物主要有非甾体抗炎药（NSAID）、改善病情抗风湿药（DMARD）和糖皮质激素，其中传统DMARD 的代表甲氨蝶呤（MTX）和以肿瘤坏死因子（TNF）阻滞剂依那西普（etanercept，Enbrel）为代表的生物DMARD 以及二者的联用是目前临床一、二线用药的主导[9]。

在RA 中起核心致病作用的是RA 滑膜组织及细胞中浸润的单核/ 巨噬细胞、淋巴细胞等通过自分泌或旁分泌的方式产生大量的细胞因子[3]，这些细胞因子相互作用，通过不同途径激活JAK/STAT 信号通路（Janus kinase/ Signal transducers and activators of transcription signaling pathway）。因此，JAK/STAT 信号通路成为治疗RA 的潜在靶点，通过特异性抑制JAK/STAT 信号通路，可阻断上述细胞因子的级联放大作用，从而改善RA 患者受损关节症状。

本课题致力于在进一步探索JAK类激酶蛋白受体空间构效关系的基础上，研究已有各类JAK酶抑制剂，设计合成新型选择性JAK1抑制剂，以求改善已有小分子抑制剂存在的选择性差、副作用多等缺点。

JAK酶系蛋白同源性极高，其活性位点仅有少数氨基酸差异，因此导致小分子抑制剂对其某一种类的选择性结合异常困难，但其活性位点都可以大体分为三部分（图10），既铰链区、甘氨酸富集区（P-Loop）和疏水性口袋。

图10

GLPG0634(11)是NovAliX公司开发的临床在研的针对自身免疫性疾病开发的JAK激酶选择性抑制剂，相较于托法替尼，其选择性大幅度提高，虽然活性稍有下降，但其IC₅₀ 保持在十纳摩尔左右，且JAK1选择性分别高于JAK2三倍、JAK3十倍，从而从理论上避免了不必要的副作用。我们的目标化合物就是在研究蛋白构效关系以及对GLPG0634结构的研究基础上，进行改造设计，将其吡啶并三氮唑结构转换为吡嗪并三氮唑，并将侧链位置进行调换，以求达到同等甚至更为优秀的选择性和活性。

目标化合物合成路线：

参考文献：

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