秦皮甲素对慢性不可预见性轻度应激(CUMS)诱导小鼠抑郁模型的保护作用研究文献综述

 2022-12-22 19:19:26
  1. 课题背景

抑郁症是一种以长期情绪低沉、意志活动减少、思维迟缓、悲观消极等为特征的严重精神疾病，随着现代社会生活节奏的加快以及人们生活压力的增加，抑郁症发病率逐年上涨1。而且抑郁症的部分患者会伴有明显的焦虑症状以及运动性偏激，对于严重的抑郁症患者可能出现幻听幻视等精神上的疾病表现，在发病的同时会伴随着自杀的倾向和行为，给患者家庭和社会带了巨大的负面影响，因此越来越的人开始关注有关抑郁症的治疗情况。根据WHO在2014年统计全球抑郁症和恶劣心境者患病率达12.8%，并预测2020年抑郁症将成为全球第二位医疗疾患2。但是由于抑郁症发病机制复杂，同时目前没有疗效好且副作用较小的药物，所以寻找新的安全有效的药物对于治疗抑郁症十分重要，同时也是患者及社会关注的重中之重。

秦皮甲素作为常用中草药秦皮的主要成分之一，具有丰富的药用价值，如抗炎、抗菌、抗肿瘤、抗氧化等多种药理活性3，同时目前已经有文献报道秦皮甲素可以通过降低机体中炎症组织中细胞因子的水平，从而抑制机体的炎症反应来改善多种疾病4，但是有关其在抑郁症治疗方面的报道较少。

通过查阅文献，秦皮甲素的治疗功效可以通过调节细胞组织中的细胞因子水平来达到改善抑郁症的病情5。细胞因子是一种传递细胞信息、参与机体的免疫和修复功能的物质，通过旁分泌、自分泌和内分泌的方式进行生物活性。目前细胞因子可分为抗炎性细胞因子和促炎性细胞因子，前者包括了IL-4、IL-1、IL-13等，后者则有IL-6、TNF-alpha;等6，细胞因子之间相互作用，调节神经内分泌系统，从而影响氧化应激、神经凋亡等途径7，达到影响抑郁症的发生和发展地步。

科研人员通过临床研究发现，疾病发生机理中有细胞因子参与的疾病，如阿尔茨海默病、神经胶质瘤、类风湿关节炎、炎症性肠病、红斑狼疮等，其患者抑郁症的发生率远高于健康人，从侧面说明了抑郁症的发生可能与细胞因子水平的增高有密切关系8。对此进行进一步临床研究，发现抑郁症患者通过针刺治疗后，机体内抗炎性细胞因子IL-4、IL-10的水平提高，而促炎症细胞因子IL-6的水平降低，同时抑郁症患者的病情得到了缓解9。有研究表明，细胞因子可能造成对神经递质代谢、神经内分泌以及神经可塑性的影响；细胞因子不仅参与了5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素的合成、分泌和再摄取，而且抑郁症患者体内的单胺类神经递质水平降低后也会引起炎性细胞因子的异常释放，同时炎性细胞因子还可以使下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）亢进，该轴与抑郁症的发生有着密切的关系6。在进一步的研究中表明，促炎性细胞因子IL-6、IL-1和TNF-alpha;通过氧化应激反应、兴奋性毒性、萎缩等破坏神经元功能，从而诱发抑郁症的发生10。

秦皮甲素可以通过调节体内的炎症细胞因子达到治疗炎症的效果，可以有效的降低患者机体中促炎症细胞因子IL-1、IL-6和TNF-alpha;的水平，同时还上调了抗炎症细胞因子白介素-10（IL-10）的水平11。根据抑郁症与细胞因子的关系，IL-1、IL-6和TNF-alpha;均与抑郁症的发生有关，因此可以利用秦皮甲素可以调节细胞因子水平的特征为桥梁，将秦皮甲素治疗炎症的药理作用发挥到治愈抑郁症的研究中。

抑郁症的发生与个体的遗传、年龄以及所处的社会环境等因素有着密切的关系，有研究报告说明，应激是产生抑郁症的危险因素，约80%的抑郁症患者是受到应激性刺激后发病的12。因此，研究人员经常通过利用应激性刺激诱导抑郁症动物模型进行研究。慢性不可预测温和应激（CUMS）是由Willner等人13在1987年发表的诱导抑郁症模型的方法。他们研究发现动物若处于一个不适合生存的环境中，就会产生紧张、焦虑和抑郁的情绪，若动物长期处于这样的环境中则可以加快动物得抑郁症的过程。因此，CUMS通过控制小鼠的生存环境，如缩减食量、箱盒训练、隔离、昼夜颠倒等14，从而诱导出有效的，持久的小鼠抑郁症模型。

CUMS的发病机制相对复杂，与大脑内多数系统损伤有关。动物在受到刺激后，首先影响了HPA轴的调节作用，HPA轴出现了较弱的异常；随后进行持续性的刺激，HPA轴自发性分泌节律发生紊乱，功能处于亢奋状态，同时血液中的糖皮质激素、皮质酮、促肾上腺皮质激素等的浓度明显增加；有研究进一步表明，过多的糖皮质激素具有明显的神经毒性，其对敏感的海马颗粒细胞毒性也越加明显；这种毒性和刺激因子会导致海马体和cAMP反应元件结合蛋白( cAMP response element binding protein，CREB)减少，从而影响脑源性神经营养因子的表达；同时，过多的糖皮质激素会减弱海马体对HPA轴的负反馈作用，从而进一步损害海马细胞的神经；有研究表明，CUMS还会导致前额叶皮质、多巴胺边缘等大脑组织受到损害，从而使脑内的活性物质(多巴胺等)含量水平发生变化，从而诱导小鼠的抑郁症模型12。

  1. 实验目的和意义

本次实验将通过利用CUMS诱导小鼠抑郁症模型，探究秦皮甲素对抑郁症的改善情况以及作用机制，以寻求治疗抑郁症的更好的途径。

  1. 实验内容

本课题内容可以分为以下五部分：

  1. 阅读文献查找相关资料，并设计实验方案。
  2. 购买相关实验材料和一定量小鼠，进行分组正常饲养，除正常组外其余小鼠通过CUMS制造抑郁症模型并按相应组别进行给药。
  3. 分别对每个组别小鼠进行行为学实验15，观察并记录正常组、给药组以及模型组小鼠之间的不同表现。行为学实验包括：糖水偏好实验、强迫游泳实验、开野实验以及悬尾实验。
  4. 行为学实验结束后，通过眼球取血法得到小鼠血清，并取出脑组织并分离小鼠大脑中的海马组织。然后使用ELISA试剂盒测定小鼠血清和海马组织中IL-6和TNF-a的含量，以及小鼠海马组织中5-HT和NE的含量16。
  5. 统计整理实验数据并进行分析。
  6. 课题进展与计划
  7. 利用互联网进行资料调研及总结。
  8. 在校实习期间完成以下内容：

完成本课题的实验计划。

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