不同RAS基因状态对西妥昔单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌的疗效及预后分析文献综述

 2022-12-25 11:42:42

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、拟研究或解决的问题及采用的研究手段。

结直肠癌是全球最常见恶性肿瘤之一，约 25% 诊断时即为转移患者，约 50% 终将发展为转移性结直肠癌。西妥昔单抗可特异性结合表皮生长因子受体，无论几线化疗联合西妥昔单抗均可提高RAS野生型mCRC患者治疗有效率，延长生存。早期研究发现,KRAS基因突变是抗EGFR单抗疗效的负性预测因素;近期研究显示，全RAS野生型(all RAS wild-type,all-RAS-WT)患者才能获益，然而其一线联合标准化疗时有效率也仅为60%左右。左右半肠癌有不同的临床和分析特征，抗EGFR抗体在RAS野生型左半结肠癌（包括直肠）获益优于右半结肠癌，探索西妥昔单抗疗效影响因素是晚期肠癌研究热点之一。此外，西妥昔单抗跨线治疗mCRC的有效性也是临床上比较关注的问题，但目前仅见 2016年两项研究报道，发现跨线应用西妥昔单抗在一些亚组中可延长患者生存。

本研究回顾性分析了上海市第一人民医院肿瘤内科西妥昔单抗联合化疗治疗KRAS野生型（KRAS wild-type,KRAS-WT）或all-RAS-WT mCRC患者的疗效和生存情况，探索影响西妥昔单抗治疗KRAS或全RAS野生型转移性结直肠癌(mCRC)患者疗效及预后的因素,以期为今后的临床治疗提供参考。从我院2010年1月至2018年7月病理确诊为mCRC并行基因检测为KRAS野生型(2015年前)或全RAS野生型(2015年后)的患者中，筛选出接受西妥昔单抗联合化疗至少2周期的病例，回顾性分析临床病理特征与疗效的关系。主要指标为客观缓解率(ORR)，次要指标是中位无进展生存期和总生存期(OS)，安全性指标是不良反应发生率。

二、文献综述

摘要：结直肠癌是全球最常见恶性肿瘤之一，约 25% 诊断时即为转移患者，约 50% 终将发展为转移性结直肠癌。西妥昔单抗可特异性结合表皮生长因子受体，无论几线化疗联合西妥昔单抗均可提高RAS野生型mCRC患者治疗有效率，延长生存。早期研究发现,KRAS基因突变是抗EGFR单抗疗效的负性预测因素;近期研究显示，全RAS野生型(all RAS wild-type,all-RAS-WT)患者才能获益，然而其一线联合标准化疗时有效率也仅为60%左右。左右半肠癌有不同的临床和分析特征，抗EGFR抗体在RAS野生型左半结肠癌（包括直肠）获益优于右半结肠癌，探索西妥昔单抗疗效影响因素是晚期肠癌研究热点之一。此外，西妥昔单抗跨线治疗mCRC的有效性也是临床上比较关注的问题，但目前仅见 2016年两项研究报道，发现跨线应用西妥昔单抗在一些亚组中可延长患者生存。本文就影响西妥昔单抗治疗KRAS或全RAS野生型转移性结直肠癌(mCRC)患者疗效及预后的因素的研究进展作一综述。

近年研究发现， 只有全RAS基因野生型mCRC才能从抗EGFR单抗治疗中获益。Sorich 等对9个随机对照研究中的 5948 例患者进行分析， 结果发现西妥昔单抗可以提高all-RAS-WT转移性结直肠癌患者的 OS 和 PFS， 而存在任何RAS突变的患者均不能获益。此外多项研究也获得了类似的结论，即all-RAS-WT较单纯KRAS-WT是更好的抗EGFR单抗疗效的预测因素。

左半和右半结肠的肿瘤有不同的临床和分子特征， Benedix 等提出左半肠癌和右半结肠癌应视为不同的肿瘤实体。Brule 等研究发现， 在KRAS-WT mCRC患者中， 以 PFS 为研究终点时， 左半结肠癌能从西妥昔单抗治疗中明显获益， 而右半结肠癌不获益。von Einem 等的研究也得到了相似的结果， 原发肿瘤部位是西妥昔单抗治疗KRAS-WT mCRC的预测因素。Holch 等和 Tejpar 等在all-RAS-WT的mCRC中也得出了类似的结论: 仅左半肠癌能从西妥昔单抗中明显获益。一项针对 90 例西妥昔单抗一至三线治疗KRAS野生型mCRC患者的回顾性分析也显示，肿瘤部位可能是疗效预测因素。

此外，mCRC患者西妥昔单抗治疗进展后跨线应用是否获益也是近年临床上较关注的问题， 近年研究发现， 肿瘤组织和血循环肿瘤DNA中出现新发RAS突变可解释部分患者继发耐药原因, 并观察到暂停抗EGFR单抗后循环肿瘤 DNA 中新发RAS突变频率下降， 再次应用抗EGFR单抗又呈现一定疗效。2016 年一项Ⅱ期临床研究比较了西妥昔单抗跨线与否的优劣， 结果发现在all-RAS、BRAF及PIK3CA全野生型 66 例亚组中， 二线继续西妥昔单抗组中位PFS及OS均显著性延长，研究者认为全野生型可能提示肿瘤生长高度依赖EGFR信号通路， 可持续从抗EGFR治疗中获益。另一项有关一线西妥昔单抗疗效 SD 以上时二线是否跨线应用的回顾分析显示， 包括all-RAS-WT及仅检查KRAS野生型患者的整体人群在 PFS 和 OS 方面跨线组明显获益， 但跨线组三线后应用贝伐珠单抗比例更高，可能对OS 有一定影响， 并在事后分析中， 有标本的患者补测全RAS后也发现只有all-RAS-WT患者才能明显获益，此外研究还发现一线治疗早期肿瘤退缩可能预测二线跨线获益。

结合文献回顾， 一线应用西妥昔单抗获益并且EGFR通路上关键的几个基因型为野生型的患者，当不再适合应用抗血管靶向药物时，继续跨线应用可能仍能延长生存， 但目前研究结果均较为初步， 有待进一步探索。

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