氯氮平有关物质的合成研究文献综述

 2022-12-25 11:52:15

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、课题背景

氯氮平是由瑞士山德士公司( 诺华公司前身)研发。 1960 年申请专利， 1969 年在世界范围相继使用，因导致粒细胞减少于1976 年撤市。后期研究证明对耐药性精神分裂症疗效较好，于1989、1990 年先后在瑞典和美国再次上市。被称为“全新的第四代抗精神病药”，因其用于治疗“难治性精神分裂症”的疗效和安全性大于典型药，且价格低廉，在发展中国家使用较多，属于我国基本药物。

氯氮平系苯二氮卓类抗精神病药.对脑内5-羟色胺(5-HT2A)受体和多巴胺(DA1)受体的阻滞作用较强,对多巴胺(DA4)受体的也有阻滞作用,对多巴胺(DA2)受体的阻滞作用较弱,此外还有抗胆碱(M1),抗组胺(H1)及抗a-肾上腺素受体作用,锥体外系反应及迟发性运动障碍较轻,一般不引起血中泌乳素增高.能直接抑制脑干网状结构上行激活系统,具有强大镇静催眠作用，用于治疗多种类型的神经分裂症。

精神分裂是一个严重的、自发的带有多基因成分的精神障碍。它由严重的思维障碍和用来描述缺乏逻辑、偏执的精神病组成。在全世界15-30岁人群中，精神分裂症是第四大疾病，并成为一个医学难题。精神病的医学控制经常依赖于联合使用安定、抗抑郁药和抗焦虑药。已经发现许多阻碍中枢神经系统中多巴胺受体的药物，这些包括噻吩嗪类化合物如氯丙嗪和丁酰苯类，较新治疗精神类的药，没有实质锥体外系副作用，是被涉及作为非典型治疗精神病的药。非典型药涉及到治疗精神病的机制，除了阻断突触后第二受体。

氯氮平抗精神病作用强大,但锥体外系反应较轻,这表明抗精神病作用和锥体外系反应是可以分开的. 氯氮平在临床上面广泛用于失眠、抑郁症、癫痫等神经系统疾病的控制，起效较快，但副作用也相对明显。如果长期使用产生药物依赖性，应尽量酌减使用并同时采用中药治疗，另外，患者应该培养起较好的生活习惯，如晚饭后多散步，平常多运动等等，这些对于患者的恢复均有很好的帮助。然而，已经发现氯氮平诱导血液病症粒细胞缺乏症，在某些情况下，这种病可能是致命的。氯氮平，去甲氯氮平的主要代谢产物与这种严重的血液恶液症有关。

有文献报道，氯氮平治疗的精神病患者多为病程较长或难治愈的患者，治疗精神分裂症阳性和阴性的证状均有很好的效果，是目前国内治疗精神分裂症的常用药物之一。其化学名为：8-氯-11-（4-甲基-1-哌嗪基）-5H-二苯并[b，e]-[1，4]二氮杂。氯氮平是以邻氨基苯甲酸和2，5-二氯硝基苯为原料，经缩合、脱氢等反应后得到环合物，再与N-甲基哌嗪缩合制得，因此生产过程中易出现的有关物质为合成起始原料、环合物等反应中间体及合成副产物。

我国氯氮平现行质量标准对有关物质的控制仅用HPLC 自身对照法控制杂质总量，缺乏对杂质谱的深入研究，没有对单一特殊杂质进行控制，与国外药典差距较大。2015 年版《中国药典》收载的氯氮平未对有关物质进行控制，对比英国药典（BP）2008 年版和欧州药典5.0 版均采用薄层色谱（TLC）法检查氯氮平的有关物质，限度规定也很严格。由BP 列出的3 种氯氮平有关物质（氯氮平杂质A、B、C））的结构式可知，氯氮平杂质B、C均为反应副产物，而氯氮平杂质A则为反应中间体环合物，由其结构特征可知均具有紫外吸收特征。这些化合物已经被分析数据证实，并可以影响神经药理活性。研究显示，4种杂质中的3种可以减少老鼠的运动活性，这指明与氯氮平相比较有相似的抗抑郁活性。

为更好的了解国内、外原料的差异及方法的优劣，本课题采取合成工艺、母液分离、定向合成等手段进行氯氮平杂质谱的合成研究，为氯氮平原料药和制剂质量标准的制定和建立提供依据。

二、要解决的关键问题

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