抗糖尿病并发症药物的胃肠道吸收研究文献综述

 2022-12-25 12:15:01

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、研究的目的与意义

在糖尿病并发症中，糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病最常见的慢性并发症和主要致残因素之一，发病率可达60％～90％［１］。DPN可累及感觉神经、运动神经及植物神经，产生运动及感觉障碍。临床表现为肢体远端及躯干部分麻木、疼痛、异样感，甚至肌肉萎缩。糖尿病患者一旦发生神经病变，生命质量将受到严重损害，5～1O年内死亡率可达25～5O%,对患者健康状况和生活质量有较大影响。[2] 因此糖尿病神经性病变治疗药物的研究具有重要意义。醛糖还原酶抑制剂的代表药物依帕司他通过可逆性抑制醛糖还原酶的活性，减少糖尿病患者的羧甲基赖氨酸产物，从而治疗糖尿病周围神经性病变。本课题以此为出发点，将依帕司他作为模型药物，研究该种抗糖尿病并发症药物在大鼠胃肠道的吸收情况。

二、国内外研究现状和发展

（一）糖尿病神经性病变

已知糖尿病患者的神经病变因其症状，神经系统受累模式，病程，风险协变量，病理改变和潜在机制而产生不同类型。Thomas和Boulton等人将这些分为广泛性和局灶性/多灶性变种（例如，多发性单神经病变，腰骶部，胸部和颈部神经根性神经病变）。典型的DPN是一种远端对称性多发性神经病（DSP）。它在长期高血糖，相关代谢紊乱和心血管危险因素的背景下发展。[3]

糖尿病神经性病变具体类型可分为：1.全身对称性多发性神经病变，包括急性感觉性神经病变和慢性感觉运动性DPN 2.局灶性单神经病变 3.非对称性多发局灶性神经病变 4.多发神经根病变[1]。

根据目前的研究，DPN的病因主要由以下几类引起： 1. 缺血及缺氧性因素 ：一般认为长期高血糖导致血脂代谢紊乱，血管内膜增生，毛细血管基底膜增厚，血管与内皮细胞肿胀，微循环障碍，引起神经组织缺血缺氧，后者可引起氧化应激增强，自由基生成过多，最终使终末糖基化产物 (AGEs)形成过多，AGEs过多又进一步加重氧化应激，形成恶性循环，导致糖尿病神经病变。 2.多元醇通路：高血糖时活性氧(R0S)抑制了糖酵解的关键酶即3一磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)的活性，导致6一磷酸葡萄糖的累积，从而激活多元醇通路，造成山梨醇和果糖在神经组织内大量沉积，导致山梨醇的堆积，继而引起许多病变。 3. AGE途径：高血糖时增多 的R0S抑制了GAPDH的活性,导致磷酸丙糖的积累，过多的磷酸丙糖可转化为AGE的前体甲基乙二醛，从而使得 AGE生成增加。AGE和糖基化终末产物受体(RAGE)结合后，引发了一连串的信号转导级联反应，激活了下游通路，影响细胞黏附和细胞间反应并改变蛋白转运及功能。 4.氧化应激：大量研究证明，糖尿病患者体内的氧化应激增强，神经内膜氧化应激产生的ROS对神经组织有直接毒性作用。 5.蛋白激酶 C(PKC)的激活 6.自由基形成过多 7.其他：目前除以上学说，还有 肉毒碱代谢异常 氮氧化合物耗竭等说法。[2] 目前，唯一有效的治疗方法是对因治疗即血糖控制和对症治疗即疼痛控制。其中虽然血糖控制显著降低1型糖尿病患者神经病变的发展，但2型糖尿病患者的效果可能要小得多。醛糖还原酶抑制剂例如依帕司他即是血糖控制的一种，可通过抑制多元醇代谢中葡萄糖转化为山梨醇，抑制蛋白激酶C信号通路等来治疗DPN。[4]

（二）醛糖还原酶抑制剂依帕司他

依帕司他为黄色至橙色的晶体或结晶粉末。它可溶于N，N-二甲基甲酰胺，微溶于甲醇和乙醇（99.5），几乎不溶于水。在光线下暴露时会逐渐淡化颜色并分解[10]。

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