基于BODIPY光敏剂的合成
摘要：２１世纪以来，肿瘤的高发病率和高死亡率逐渐威胁到人们的健康。而相较于传统的肿瘤治疗，光动力疗法（ＰＤＴ）毒性小，针对性更强。其中，光敏剂在该治疗中发挥着重要的作用。基于ＢＯＤＩＰＹ的荧光光敏剂由于有极高的摩尔吸光系数，且有极高的化学稳定性和光稳定性，被研究并应用于ＰＤＴ中。对于光敏剂的各种官能团修饰，可以影响光敏剂的光物理性质和化学性质，从而加强靶向性和组织穿透性。其中，近红外荧光ＢＯＤＩＰＹ由于具有很高的组织穿透能力，从而可以深入组织，消灭肿瘤细胞。
关键词：光动力疗法；光敏剂； 荧光BODIPY染料；近红外荧光成像；单线态氧
一、文献综述
２１世纪以来，各种癌症逐渐威胁到人类健康，肿瘤细胞不但增殖速度快，扩散范围广而且很难完全清除，这给传统的肿瘤治疗带来很大的困难。而光动力学治疗，为新型肿瘤治疗打开了一扇大门。光动力疗法（PDT，photodynamic therapy）是一种基于光动力作用的治疗方法。光动力作用是指在光敏剂（PS，photosensitizer）参与下，在光的作用下，使有机体细胞或生物分子发生机能或形态变化，严重时导致细胞损伤和坏死作用，而这种作用必须有氧的参与，所以又称光敏化-氧化作用。在临床中，光敏剂（PS）通常通过局部或静脉注射，随着时间的推移，光敏剂分子慢慢在肿瘤区域富集（理想化），然后用特定波长激光照射肿瘤区域，激活光敏剂，光敏剂在被激活后，会将分子内的处于基态三线态氧转化为高能的激发单线态氧，从而达到杀死细胞的目的。其中，单线态氧的产率越高，杀死细胞的效果越好。更为重要的是，光敏剂在发挥光动力治疗的同时，也能参与荧光成像，从而更好的观察细胞的凋亡情况。
所以，作为该疗法核心的光敏剂，也一直在不断地优化。第一代光敏剂主要是血卟啉衍生物的混合制剂，但由于其成分复杂、皮肤光毒性大、单态氧产率低等缺点，并没有大幅应用。第二代光敏剂多为卟吩、金属酞菁、稠环醌类等卟啉类化合物的衍生物，成分更加单一、靶向性更强、活性氧产率更高。第三代光敏剂，一般具有分子识别功能，可通过某种具有生物学特性的物质与二代光敏剂结合，以提高光敏剂的靶向性。这些物质包括多聚体、脂质体、靶组织特异的抗体和配体等。
在茫茫光敏剂备选中，ＢＯＤＩＰＹ (硼-二吡咯亚甲基)的荧光染料，由于其有极高的摩尔吸光系数，且有极高的化学稳定性和光稳定性，被研究并应用于ＰＤＴ中。为了提高ＰＤＴ的效率，研究者们致力于增大单线态氧的产率。国内外对于ＢＯＤＩＰＹ的荧光染料的各种研究也是初见成效。为了获得长寿命的三重态，PDT的增敏剂需要设计成能够获得中等到高的三重态量子产额。对于PDT敏化剂来说，高的荧光量子产率实际上是不需要的，因为荧光是通过从单态激发态的弛豫发生的，这意味着激发时吸收的能量不会跨越到三重态。研究发现，在ＢＯＤＩＰＹ骨架的２,６位上面引入溴原子或碘原子，可提高单线态氧产率。众所周知，重原子能够增强自旋minus;轨道耦合，从而促进光敏剂的系间蹿跃，提高光敏剂的单线态氧产率，这被称为“重原子效应”。此外，在大多数情况下，碘原子表现出比溴原子更高的效率。但并非单纯聚合BODIPY即可，单线态氧量子产率(QYS)和MTT实验证实，由于重原子效应和二聚体BODIPY构型的竞争，在二聚体BODIPY上掺入较多的重原子并不能有效地提高产率；相反，黑暗毒性会增加。
然而，光敏剂必须是暗无毒的，才能成为PDT候选分子。更重要的是，基于上述考虑，很少有基于BODIPY的光敏剂对癌细胞提供选择性光损伤，而不是对正常细胞或组织提供选择性光损伤。因此，通过适当的化学修饰，有可能设计和生产出满足暗毒性和非选择性光损伤要求的新一代BODIPY基光敏剂，同时又不会失去其独特的光学特性。这点可以通过将芳基直接连接到BODIPY核心上轻松实现，BODIPY核心可以由廉价的吡咯构建，但不能由二甲基吡咯构建。通过控制溴化顺序，合成了3，5-或2，6-二芳基取代的BODIPY衍生物，产率较高。对其中一种染料的初步生物学研究表明，这类化合物具有高度的膜渗透性，并且可以选择性地定位在特定的亚细胞细胞器中，这表明这些分子有很好的PDT应用前景。因此，我们提出了一种新型的光敏剂，3，5-二芳基取代的BODIPY，它不仅高效、光稳定性好，更重要的是它表现出选择性的PDT行为，它对癌细胞的光损伤比在正常细胞中更有效，并且没有明显的暗毒性，作为一种潜在的选择性光动力学治疗候选药物。
然而，疏水性的BODIPY染料往往没有那么好的生物相容性，大多数光敏剂都与极性官能团键合在一起。虽然ＢＯＤＩＰＹ衍生物具有诱人的光物理性质和产生单线态氧的能力，并具有有效的三重态激发寿命。然而，含有亲水性官能团的光敏剂，如羧酸、磺酸或磺酸钠，会导致光细胞毒活性显著降低。因此，探索有效的疏水性BODIPY基光敏剂用于PDT成为了研究的下一步。
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