一、课题背景
1.背景介绍
随着社会的发展，人类生活习性的改变，恶性肿瘤的发病率在逐年升高，其对人类生命的威胁仅次于心血管疾病。恶性肿瘤又称癌，是由于机体内的原癌基因及抑癌基因突变，表达异常致细胞生长、凋亡异常所致。p53 基因作为重要的抑癌基因，其表达异常对多数肿瘤的形成起重要作用。p53基因具有阻滞细胞周期，促进细胞凋亡，维持基因组稳定，抑制肿瘤血管生成的作用。其突变后，由于其空间构象发生改变，失去了对细胞生长、凋亡和DNA修复的调控作用，从而转变为癌基因，导致肿瘤发生。p53与诸如肝癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、软组织肉瘤、卵巢癌、脑瘤、淋巴细胞肿瘤、食道癌、肺癌、成骨肉瘤等多种癌症的发生有关。
2.p53的基因结构及功能
人类p53基因位于17P13.1，全长约20kb，由11个外显子和10个内含子组成。第1个外显子不编码，外显子2、4、5、7、8分别编码5个进化上高度保守的结构域，p53基因转录成2.5kbmRNA ，编码由393个氨基酸组成的肽链核蛋白，分子量为53kd【1】。p53蛋白N-端为酸性区，C-端为碱性区【2】。p53基因是一种肿瘤抑制基因，参与多种细胞事件的控制，如细胞周期调控、细胞凋亡、细胞衰老、DNA修复、细胞分化、基因扩增、DNA重组、染色体分离和血管生成【3】。
p53基因的抑癌作用主要通过p53蛋白与特殊DNA序列结合，作为转录因子活化下游基因表达，参与修复DNA，调节细胞增殖周期，诱导细胞程序性死亡，阻止异常细胞继续增殖【4】。p53 蛋白中央区(core domain)与DNA特殊序列结合，是转录活化下游基因、实现p53抑癌功能的决定因素和基础。调节p53蛋白中心区与特殊DNA序列结合活性是复杂的和多水平上的【5】，p53 C末端部分氨基酸对结合活性和转录活性有负调节作用【6】。
3.人类肿瘤中p53的改变
现已发现，在约50%的人类恶性肿瘤和恶性系统性疾病中，p53基因有分子及蛋白水平上的改变。这种改变可伴有功能限制或功能丧失。现已了解，p53蛋白的失活有不同的原因和机制。在蛋白水平上引起功能丧失的机制，已在不同的肿瘤细胞系得到证实。
因此，本研究选取人细胞肿瘤抗原p53 C末端的361～382片段(p46)，该片段富含赖氨酸，相应于p53的单股DNA末端结合位点。在体外它能活化野生型p53的特异性DNA结合作用，并诱导表达p53的肿瘤细胞凋亡【7】，然后利用大肠杆菌原核系统进行融合表达，并分离纯化，为后续在体内外水平研究其抗肿瘤活性及其发挥作用的分子机制奠定基础。
4.多肽药物的前景
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