开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 纳米制剂的研究现状
在当今研究中，纳米制剂已经被证明可以减小癌症化疗的毒副作用以提高治疗效果。从20世纪后期起，对纳米技术的研究便在肿瘤治疗的研究和应用上日新月异。由于纳米制剂在肿瘤的治疗和诊断方面的巨大潜力，使得该材料作为肿瘤药物的载体也得到了前所未有的关注。但传统纳米给药系统存在的缺点也是显而易见的,如药物泄露、载药量低、靶向性不足等。如何更好地实现抗癌药物的肿瘤组织靶向性,是药学界亟待解决的重要问题之一。[1]
聚酰胺胺(PAMAM)是一种树枝状聚合物，线性大分子相比，具有规整的结构、明确的分子量及分子尺寸，可精确控制分子形状及功能团等显著特征。1985 年 Tomalia[3]等首次合成了这种高支化、对称、呈辐射状的PAMAM，并称其为星射状树形聚合物。PAMAM的合成方法主要有发散法、收敛法及发散敛结合法。发散法由内向外合成，具有分子量增长迅速的优点，但分离纯化步骤多，不易提纯。收敛法是由外围逐步向内合成，与发散法相比，产物的结构缺陷减少，分子量分布具有单一性，且更易分离纯化，但产物分子量增长较慢，产率低。发散收敛结合法是采用发散法制备出低代数的 PAMAM，将其作为活性中心 ；另采用收敛法制得一定代数的扇形分子，称为“支化单体”。该法综合了发散法和收敛法的优点，使合成过程更灵活，因而最有发展前途。
PAMAM的结构规整，具有呈辐射状对称的刚性球体结构，内部的大量空腔可包裹小分子化合物，并在一定条件下将其释出。高度支化的结构和独特的单分散特性，使分子表面具有极高的官能团密度，其末端官能团可与许多有机物、无机物发生化学反应。通过修饰引入阴离子、阳离子及疏水基团，可提高生物相容性、生物利用度和靶向性。[4]传统的聚合物胶束进入体内，由于体液的稀释会使聚合物浓度低于临界胶束浓度 (CMC)，此时胶束分子分散成自由链，导致药物大量突释[5]。而PAMAM-D 是单分子胶束，其稳定的结构使它在不同的溶剂中可保持各种浓度，因此它可克服传统聚合物胶束的缺点，更好地控制药物的释放。
PAMAM G4.0
但树枝状聚合物作为抗肿瘤药物的载体,也有着与传统纳米载体相同的问题,包括易被网状内皮系统(RES)摄取,无法保证给药系统在生物环境中的稳定性,对肿瘤组织的靶向性差等。因此本课题选择PAMAM为核心材料,对其进行化学修饰,以期解决以上问题。
三、肿瘤部位的病理特点
肿瘤细胞表面过度表达一系列受体,能与特异性的配体或抗体结合并诱导细胞内化。以这些受体作为靶点,使药物与特异性配体或抗体结合即可将药物主动靶向肿瘤细胞提高药物的肿瘤选择性。叶酸受体(folate receptor, FR)是--种可以介导细胞内化、将叶酸摄取入真核细胞胞聚的一种高亲和力受体。FR主耍有3种类型,分别是FR-a、FR-|3和FR-Y [6],其中,在肿瘤靶向治疗方面有应用前景的是前两种。该受体广泛过表达于多种肿瘤细胞和受激发的巨趣细胞的细胞膜上[7],而在人体正常细胞中表达有限。
目前,普遍认为表达FR的细胞对叶酸复合物(叶酸-药物分子或叶酸-药物载体等)的吸收机制是FR介导的胞吞作用[8]。以叶酸或其类似物为配体,药物可与FR高效结合,并被主动勒向转运进入细胞。
叶酸-FR靶向途径与其它祀向途径(如单克隆抗体勒向治疗)相比的优点有:相对廉价,免疫原性低,性质稳定，以及在制备成叶酸复合物后能依然保持与FR的高亲和性和迅速的肿瘤渗入性。本课题选择在载体材料的最外层连接叶酸,引入对肿瘤细胞的主动靶向性,使给药系统能够更多的到达肿瘤部位。
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