一、课题背景
动脉粥样硬化（Atherosclerosis,AS）是一种由动脉壁脂质异常堆积引起的慢性炎症性疾病[1-2]。内皮细胞和巨噬细胞在AS斑块的发生和发展过程中发挥关键作用，因而成为预防和治疗AS的有效靶点[3-4]。
凝集素样oxLDL受体-1（Lectin-like oxLDLreceptor-1, LOX-1）是内皮细胞、巨噬细胞上摄取oxLDL的主要受体。采用LOX-1特异性的siRNA下调内皮细胞、巨噬细胞上LOX-1的表达水平能够从根本上减少这两种细胞进一步摄取胆固醇，从而减少脂质堆积并延缓斑块发展。然而，siRNA疗法难以逆转已形成的斑块病变。他汀类药物因具有抑制胆固醇生物合成的降脂作用被广泛用于治疗AS。在斑块内皮细胞及巨噬细胞上，他汀还具有促进胆固醇外流和免疫调节的非降脂效应[5-7]。基于LOX-1特异性siRNA及他汀的互补作用机制，将LOX-1特异性siRNA及他汀共递送到内皮细胞和巨噬细胞，可以在阻断脂质摄取的同时促进细胞内的脂质外流，产生协同的抗AS作用。
高密度脂蛋白（High density lipoprtein，HDL）是一种内源性的脂蛋白纳米粒，许多研究者制备了模拟天然HDL组成和表面性质的重组HDL（RecombinantHDL, rHDL）纳米粒并将其用于抗癌药物、抗菌药物和基因等的递送。此外，rHDL还具有胆固醇逆转运、抗炎、抗氧化等多种心血管保护功能[8]。因此，本研究拟利用rHDL包载基因和药物，以期同时发挥rHDL的生理功能和载体作用。
二、要解决的问题
1、构建壳核型重组高密度脂蛋白载药系统，同时包载治疗AS的药物与基因，将其共递送至病灶处的内皮细胞和巨噬细胞，发挥协同互补的抗AS作用。
2、评价上述载药系统对内皮细胞和巨噬细胞的靶向摄取行为及其抗动脉粥样硬化活性。
三、可行性分析
1、构建壳核型重组高密度脂蛋白载药系统
壳核型rHDL的构建及结构确证是本研究中的首要任务。将磷脂外层和PLGA核心分别用不同颜色的荧光探针键合后制备双荧光标记的载体，采用荧光显微镜观察载体的各层结构，并利用原子力显微镜观察脂质膜包被前后纳米粒表面粗糙程度的变化。
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