开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 课题背景
肺纤维化是一种以纤维化及肺实质重塑为特征的渐进性疾病,肺成纤维细胞过度增殖、转分化为肌成纤维母细胞,分泌大量胶原和基质沉积是其重要特征,目前尚无有效的治疗方法。博来霉素诱导肺纤维化动物模型最为常用。气管给药博莱霉素诱导鼠肺纤维化是国内外研究肺纤维化药物的经典动物模型,博莱霉素在很短时间内引起肺组织炎症及纤维化,增加促纤维化标记物如TGF-beta;1、alpha;-SMA等的表达,一般来说,博莱霉素动物模型在造模后9天开始出现纤维化症状,21天出现典型的纤维化症状[1]。
抗博莱霉素诱导肺纤维化作用的化合物主要分为以下几类,如抗氧化类物质（N-乙酸半胧氨酸,维生素E,姜黄素)、血管紧张素转换酶抑制剂(雷米普利)、血管紧张素受体阻断剂(氯沙坦)、大环内酯抗生素类(红霉素、阿奇霉素)、细胞因子类及其阻断剂(gamma;-干扰素、TGF-beta;阻断剂、TNF-a抑制剂)、免疫抑制剂(环孢霉素-A)以及皮质激素类物质(地塞米松、氢化泼尼松)等[2]。
糖皮质激素和免疫抑制剂这类药物主要意在抑制炎症反应，但到目前为止没有充足证据能证实其能改善患者肺功能和延长生存期，同时副作用发生几率高且严重，远远不能满足临床治疗的需求。现阶段肺纤维终末期最有效的治疗手段为肺移植，但肺移植手术供体资源稀缺，费用高昂，术后需长期服用免疫抑制剂。细胞因子类及其阻断剂这类药物在临床中取得一定的疗效，但这类细胞因子在抗炎、抑癌等方面都是正常机体不可或缺的，若单纯阻断其表达不可避免地影响其正常的功能产生许多难以控制的副作用[3]。血管紧张素类对心血管系统、呼吸系统、消化系统、泌尿系统、血液系统等都有副作用[4]。
目前吡非尼酮是目前表明IPF（肺纤维化）为适应症的唯一药品，其作用机制为抑制胶原合成，抗炎抗氧化作用。但在消化系统、神经系统、皮肤系统任然存在副作用[5]。目前针对肺纤维化药物治疗的研究已取得一定进展，无论是合成药物、天然药物还是干细胞生物学技术的应用均有利于改善肺纤维化，基因工程技术的引用也可能是今后研究的主要方向。然而有些药物的作用机制、最适宜的给药剂量及对其他器官的危害性等问题尚未明确，且大多数研究尚处于实验动物模型阶段，对人类肺纤维化的治疗效果及局限性尚未得知。所以肺纤维化治疗药物存在多种可能性[6]。本品蟛蜞菊内酯已经初步证实对肺纤维化有一定的治疗作用[7]，通过对蟛蜞菊内酯的结构改造对肺纤维化的治疗的影响是本次课题的主旨。
- 要解决的问题
- 蟛蜞菊内酯的合成工艺较为繁琐，改良蟛蜞菊内酯的合成工艺，简化操作步骤是本课题需要解决的问题之一。
- 蟛蜞菊内酯合成需要的某些催化剂价格比较昂贵，如何回收利用和改良反应条件。
- 可行性分析
现已实现了系列化合物的全合成, 为后续的药物研究提供可能。对蟛蜞菊内酯类化合物进行生物活性的研究及筛选,寻找先导化合物,在此基础上进一步研究同类化合物的构效关系,并以构效关系为指导,合成筛选出更为高效低毒的蟛蜞菊内酯类衍生物,从而为相关疾病的治疗提供更好的用药选择[8]。
- 研究方法和内容
在Coumestan骨架的基础上开始合成工作，因为wedelolactone(1)和demethylwedelolactone(2)是Coumestan家族的代表成员，有很多报道的方法来构建Coumestan骨架。通过对3-(2-溴-4,5-二羟基苯基)-5-羟基香豆素(15)的连续羟基化和有氧氧化偶联(15)，可以通过在邻羟基苯甲醛(17)和2-溴-4、5-二羟基苯乙酸(14)之间的Perkin反应中获得，从而实现对wedelolactone(1)和demethylwedelolactone(2)的合成。
- 工作计划
2月28日—3月17日：完成文献查阅、开题报告等前期工作。
3月18日—5月10日：完成蟛蜞菊内酯的结构改造及对肺纤维化作用机制研究工作。
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